研究确定了用于测试致命脑癌的潜在联合疗法
Ludwig Cancer Research 的一项研究确定了三种现有药物的组合，可显着延长致死性脑癌多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 小鼠模型的生存期。
由 Ludwig Lausanne 的 Douglas Hanahan 领导的研究人员在最新一期的Cancer Cell上报告了组合中使用的药物——抗抑郁药、免疫检查点阻断抗体和癌症疗法的小鼠类似物，这些药物本身对 GBM 没有生存益处——如何协同作用释放针对肿瘤的有效治疗性免疫反应。
路德维希癌症研究所洛桑分校的杰出学者哈纳汉说：“我们的调查说明了药物再利用用于癌症治疗的巨大潜力。” “我们在这里展示了三种已经在临床上使用的具有广泛特征的药物可以重新组合，以解除肿瘤的免疫抑制屏障并诱导治疗性免疫反应，从而显着延长 GBM 小鼠模型的生存期，这是一种迄今为止已经逃避的癌症用于治疗它的每一种疗法。”
Hanahan 和他的同事一直在临床前研究中探索针对肿瘤不同生长促进特性的药物组合是否可能协同作用以阻止或逆转疾病进展。Hanahan 实验室之前的研究表明，一种通用的“三环”抗抑郁药丙咪嗪可以与一种抗凝药物联合使用，以过度激活一种称为自噬的过程，在这个过程中，细胞会蚕食自己的蛋白质和细胞器，以获取维持自身细胞所需的营养。生长。这些药物对自噬的过度激活适度延长了 GBM 小鼠的生存期。
在这项研究中，研究人员测试了一种针对不相关现象的药物，即肿瘤的异常血管，与丙咪嗪联合使用是否可以进一步改善结果。他们使用了人类抗 VEGF 抗体贝伐单抗的小鼠类似物，该抗体已被批准作为 GBM 的二线治疗，但与其说是延长生存期，不如说是通过减轻异常脉管系统引起的水肿来缓解患者。众所周知，贝伐单抗可使渗漏的肿瘤血管准正常化，其异常也会影响化疗和免疫治疗。
研究人员发现，丙咪嗪和 VEGF 阻断抗体的结合显着延缓了 GBM 小鼠的肿瘤进展并增加了存活时间。他们发现，这种组合通过多种机制破坏了肿瘤的免疫防御，释放出强大的抗肿瘤免疫反应，其特征是募集辅助性和细胞毒性 T 细胞，这对抗肿瘤免疫至关重要。
一种靶向小鼠 VEGF 血管生成因子的人类特异性贝伐单抗类似物被证明可以以已知促进 T 细胞浸润的方式重塑肿瘤血管。同时，丙咪嗪对自噬的过度激活刺激了抗肿瘤免疫。
但这还不是全部。Hanahan 和他的团队发现，这种抗抑郁药还对一种称为巨噬细胞的免疫细胞产生了单独且出乎意料的作用，这种免疫细胞大量存在于 GBM 肿瘤中。事实证明，丙咪嗪还靶向一种生化信号通路，该通路有助于将巨噬细胞维持在所谓的“M2”状态，在这种状态下它们支持肿瘤生长。用抗抑郁药阻断该信号将它们重新编程为“M1”状态，支持 T 细胞浸润和杀死癌细胞。
然而，尽管这种药物组合延长了生存期，但它的效果并不是很持久。然而，Hanahan 和他的团队看到了修复肿瘤免疫微环境的机会。为了利用这个机会，他们在混合物中添加了一种检查点阻断抗体，可以放大抗肿瘤免疫反应。
迄今为止，此类治疗对人类 GBM 的治疗效果不佳。但当添加到贝伐单抗-丙咪嗪组合中时，一种抗 PD-L1 抗体药物显着延长了小鼠的生存期。
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