新的小鼠模型为人类免疫系统提供了前所未有的视角
在手指刺痛或膝盖擦伤时，中性粒细胞会涌向现场。这些白细胞是所有多细胞生物体抵御感染的第一道防线。“它们对生命来说绝对是必不可少的，”耶鲁大学医学院免疫生物学 Sterling 教授 Richard Flavell 博士说。
人源化小鼠模型，或设计为具有功能性人类免疫系统的小鼠，是科学家观察免疫生物学的宝贵工具，但它们有局限性。尽管嗜中性粒细胞起着至关重要的作用，但没有人能够在生活环境中研究它们。但现在，由 Flavell 领导的耶鲁大学研究人员团队开发了第一个人源化小鼠模型，这将使科学家能够在体内研究中性粒细胞。该团队于 10 月 21 日在PNAS上发表了其研究结果。
“中性粒细胞几乎涉及所有免疫疾病，”该项目的副研究科学家和合作者 Esen Sefik 博士说。“我们的新模型将为研究不同疾病的一系列科学家开辟许多可能性。”
为了创建人源化小鼠模型，研究人员将祖细胞转移到动物体内，从而产生类似人类的免疫系统，该系统可以模拟存在病原体时人类体内会发生的情况。但在以前的小鼠模型中，人类中性粒细胞无法生长，因为它们被已经存在的小鼠中性粒细胞所击败。
在活体动物中发挥功能的人类中性粒细胞
粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 是一种促进中性粒细胞生长和循环的细胞因子。G-CSF 与其受体(称为 G-CSFR)的结合刺激了这种增殖。在他们的新小鼠模型中，该团队首先将细胞因子 G-CSF 人源化。然而，他们很快意识到这还不够——小鼠中性粒细胞继续占据主导地位。接下来，他们去除了小鼠 G-CSF 受体，发现这显着减少了循环和骨髓中小鼠中性粒细胞的数量。
“我们意识到小鼠中性粒细胞仍在检测和响应人类细胞因子，”Sefik 说。“因此，我们通过敲除小鼠细胞上对 G-CSF 有反应的受体来使这些中性粒细胞处于不利地位，从而造成小鼠中性粒细胞缺乏并仅允许人类中性粒细胞对 G-CSF 作出反应。”
通过这一发现，该团队希望确保人类中性粒细胞在不受干扰的状态下发挥功能。他们研究了它们对趋化因子作出反应和表达趋化因子受体的能力，测量了中性粒细胞产生的活性氧，并研究了它们产生细胞外陷阱以捕获炎症靶标的能力。“我们一个接一个地研究了中性粒细胞应该做什么，并确认它们在稳定状态下发挥作用，”Sefik 说。
接下来，该团队测试了人类中性粒细胞对炎症的反应能力。他们使用雾化脂多糖 (LPS) 诱导肺部炎症，LPS 是某些细菌的一种成分，可以在组织中产生急性炎症反应，他们发现中性粒细胞作为响应会进入肺部。然后，他们通过引入铜绿假单胞菌来测试中性粒细胞对活动性感染的反应，这种细菌主要影响免疫功能低下的个体，是医院获得性肺炎的主要原因之一。他们发现中性粒细胞能够抵抗感染。“我们证明了它们具有杀死细菌的能力，这是中性粒细胞的一个非常重要的功能，”Sefik 说。
最后，该团队测试了中性粒细胞是否可以动员到身体的其他部位。他们在老鼠的皮肤上诱发炎症，并发现中性粒细胞在几分钟内就在那里动员起来。“这表明我们的发现不仅仅是一种肺部现象，中性粒细胞可以归巢于任何组织，”Sefik 说。
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